Il suo territorio è stato abitato da Villanoviani ed Etruschi. L’attuale abitato è sorto intorno all’Anno Mille attorno ad una Rocca e nel 1351 vi furono trasferiti gli abitanti della distrutta Paterno. Nel Medioevo fu feudo dei Monaldeschi della Cervara e dei Savelli. Ceduto ai Farnese nel 1539, fece parte del ducato di Castro fino al 1637, quando i castiglionesi, stanchi di passare da un padrone all’altro, "si riscattarono" contraendo un censo di 20.000 scudi. Castiglione visse rilevanti avvenimenti nel Risorgimento, particolarmente dopo il 1860, quando facendo ancora parte dello Stato pontificio venne a trovarsi a meno di un chilometro dal confine dal Regno d'Italia, nel quale fu annesso il 18 settembre 1870, due giorni prima della Breccia di Porta Pia.